Hoeveel DNA-schade kan een kankercel aan?

Marysa van den Berg

20-09-2022 11:54:49

DNA-schade

De anti-verouderingsklok van tumorcellen kan tegen ze worden gebruikt, ontdekten kankeronderzoekers.

Kankercellen lijken ons vaak te slim af te zijn. Ze delen zich onbeperkt, omzeilen ons immuunsysteem en trekken zich niets aan van de enorme bulk aan DNA-schade die ze in de loop der tijd oplopen. Dat laatste kan toch een manier zijn om ze aan te pakken, stellen onderzoekers van de Universiteit van Lissabon in een artikel in PNAS. Het heeft allemaal te maken met telomeren.

Lees ook:

Antiverouderingsklok

Een telomeer vormt een soort beschermende kap aan het uiteinde van een chromosoom. Bij iedere deling van de cel ‘rafelt’ er een stukje van de telomeer af. Bij een gezonde cel is een telomeer na zo’n vijftig á zestig delingen op, waarna de cel zich niet meer kan delen en afsterft. Een telomeer kun je dan ook zien als een soort verouderingsklok.

Een kankercel heeft mutaties opgelopen die hem in staat stellen zijn telomeren na elke deling weer tot de oorspronkelijke lengte te herstellen. Dit doet hij met het knip- en plakenzym telomerase. Dit enzym werkt dus als antiverouderingsklok.

Sommige van de conventionele chemotherapieën tegen kanker maken gehakt van telomerase, waardoor de telomeren verkorten en de kankercel doodgaat. Helaas werkt dit niet bij tumorcellen die gebruikmaken van ALT: alternative lengthening of telomeres. Deze cellen hebben het enzym telomerase niet nodig voor hun telomeerverlenging na elke deling.

DNA-schade opschroeven

Het huidige onderzoeksteam, onder leiding van Claus Azzalin, ontdekte al eerder dat ALT-kankercellen het molecuul TERRA aanmaken. TERRA is een RNA-molecuul (een tijdelijk soort DNA) gemaakt van een code uit de telomeren. Het molecuul bleek in staat DNA-schade toe te brengen aan zijn ‘maker’.

Maar dit klinkt onlogisch. Je zou denken dat dit negatief uitpakt voor de kankercel in kwestie, want DNA-schade aan de telomeer betekent dat hij sneller doodgaat, toch? Waarom dan toch TERRA produceren als kankercel zijnde? Azzalin en zijn collega’s hebben nu ontdekt dat het hele ALT-mechanisme toch wat genuanceerder ligt.

Alsnog te kort

De onderzoekers dienden moleculen toe aan een celkweek van ALT-kankercellen die de productie van TERRA in die cellen flink deed opschroeven. Er gebeurden daarna twee op het oog tegenstrijdige dingen. TERRA richtte inderdaad flink wat DNA-schade aan in de telomeren. Dat activeerde het reparatiemechanisme van de cellen, zodat de telomeren weer hun oorspronkelijke lengte terugkregen.

So far so good voor de kankercel. Maar was de hoeveelheid TERRA té groot, dan keerde het antiverouderingssysteem zich tegen de cel. Om de ene telomeer te herstellen moet namelijk een andere telomeer een beetje worden afgebroken. Gebeurt dit te veel, dan worden de telomeren alsnog te kort en sterft de cel.

Volgens de onderzoekers biedt het RNA-molecuul TERRA hiermee op twee manieren hoop voor een nieuwe kankerbehandeling. Ten eerste zou je de productie ervan kunnen remmen, zodat je daarmee het onderhoud aan de telomeren lamlegt en de kankercel een natuurlijk dood van ouderdom sterft. Of je stimuleert juist de productie van TERRA aanzienlijk, zodat er zoveel DNA-schade ontstaat dat zelfs de kankercel die niet meer aankan.

Stap naar therapie groot

Kankeronderzoeker Peter Kuppen van het LUMC spreek van een interessante studie, maar stelt wel dat het voorbarig is om nu al te spreken van mogelijkheden voor een nieuwe kankertherapie. “Op de eerste plaats is het de vraag of dit een algemeen mechanisme is in kankercellen, of in bepaalde type kankercellen. Ten tweede is de stap van een mechanisme in kankercellen dat een doelwit kan zijn voor een therapie naar daadwerkelijk een therapie erg groot. Je hebt niet zomaar een middel in handen dat in de celkern van kankercellen terecht komt en daar dan zorgt dat de hoeveelheid TERRA-RNA dusdanig wordt verhoogd of verlaagd – wel mooi dat het twee kanten op kan! – dat de cellen doodgaan.”

Dit is wel een gave bevinding voor moleculair biologen, vervolgt Kuppen. “Het onderzoek laat zien dat tumorcellen veel verschillende wegen kennen om ongeremd te delen en schijnbaar aan elk denkbaar controlemechanisme weten te ontsnappen.” Genoeg voer voor vervolgonderzoek dus.

Bronnen: PNAS, Instituto de Medicina Molecular via EurekAlert!

Ben je geïnteresseerd in de wereld van wetenschap & technologie en wil je hier graag meer over lezen? Word dan lid van KIJK! 



Podcast KIJK en luister via JUKE






Meer Nieuws